После изгнания евреев из Испании (1492) многие изгнанники поселились в Цфате; после османского завоевания (1516) в городе поселились также испанские евреи, первоначально эмигрировавшие в Турцию. В 16 веке Цфат стал еврейским финансовым и религиозным центром, привлекавшим множество паломников из Европы и Северной Африки. В Цфат стекались каббалисты, превратившие город в мировой центр Каббалы. В этот период в городе и его окрестностях жили великие раввины и ученые, среди которых рабби Иосеф Каро (1488—1575), автор «Шулхан Арух», Шломо бен Моше ха-Леви Алькавец (1505—1584) — сочинитель субботнего песнопения «Леха Доди», каббалист рабби Ицхак бен Шломо Лурия (1534—1572) более известный под именем Ари — каббалист и другие. В 1563 году здесь начал действовать первый на Ближнем Востоке печатный станок с ивритским текстом. В 1577 году братья Ашкенази открыли в Цфате типографию — первую на Ближнем Востоке. Настал 150-летний период расцвета города, который закончился тремя землетрясениями и четырьмя погромами.

Город пережил кратковременный подъем в конце 18 — начале 19 веков с прибытием группы хасидов — последователей Исраэля Баал-Шем-Това (1778) и группы учеников Элияху бен Шломо — Виленского Гаона (1810).

Город славится своими узкими причудливыми улочками и домиками бело-голубого цвета.

Совершенно чудесный сыродел из Цфата, его семья уже 200 лет делает сыры в городе .